Descripción
El síndrome de X-frágil es la causa de retardo mental hereditario mas frecuente afectando a 1 de 3600 hombre y 1 de 4000 a 6000 mujeres. Los síntomas abarcan características físicas y comportamentales que generalmente se presentan de manera más severa en varones. Varían desde dificultades en el aprendizaje hasta retraso mental y autismo. Las características físicas incluyen cara alargada con orejas grandes, articulaciones hiperextensibles, estrabismo, prolapso de la válvula mitral, entre otras. En cuanto al comportamiento, presentan falta de atención e hiperactividad, contacto ocular pobre y reacciones inusuales a varios estímulos táctiles, visuales y auditivos.
Etiología Molecular
El síndrome de X-frágil se caracteriza por la disminución en la expresión de la proteína FMRP-1 (fragile X mental retardation protein). Esta proteína se expresa en tejido nervioso lo cual explica algunos de los síntomas de la patología, estando involucrada en la regulación de la síntesis proteica.
La perdida de la expresión de FMRP-1 se debe usualmente al aumento en el tamaño de una región de repetidos de tripletes CGG en la región promotora del gen fmr-1, lo cual provoca la compactación de la cromatina en esta zona y el consiguiente silenciamiento del gen. En la población normal esta región es polimorfica presentando de 7 a 52 repetidos. Los pacientes muestran una expansión por encima de los 200 repetidos. Las personas que tienen entre 52 y 200 repetidos no presentan los síntomas de la patología pero son propensas a tener descendencia afectada ya que los repetidos de este tamaño son inestables y pueden expandirse.
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Diagnóstico
En el departamento de genética se realiza el diagnostico molecular del Síndrome de X-frágil. En primera instancia se efectúa un screening primario de los posibles individuos afectados por una técnica de inmunohistoquimica sobre bulbos pilosos. Esta técnica desarrollada en el laboratorio de Willemsen permite detectar a los individuos que tienen una baja expresión de la proteína utilizando un anticuerpo monoclonal anti-FMRP. Los resultados se interpretan en base al porcentaje de los bulbos pilosos con tinción positiva. Este método tiene la ventaja de ser no invasivo y rápido, pudiendo descartarse la afección en 24 horas de haberse extraído la muestra.
A los individuos que muestran un bajo porcentaje de expresión de la proteína en bulbo se les recomienda la realización de otro test diagnostico mediante la técnica de southern blot el cual permite determinar el grado de expansión de los tripletes y el estado de metilación de la región promotora. Elresultado obtenido permite el diagnóstico molecular definitivo del Síndrome.
Por otro lado, el método de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) que amplifica la región donde se encuentra la mutación causante del X-frágil permite la identificación de individuos premutadas. Esto es de particular importancia para el consejo genético en familiares de pacientes afectados. Para realizar este análisis se extrae el ADN genómico a partir de una muestra de sangre periférica del individuo a estudiar. Como regla, el análisis de PCR no detecta mutaciones completas, es decir expansiones mayores a 200 repetidos. Por lo tanto, si bien la ausencia de amplificación es sugestiva de mutación completa esta debe ser confirmada por southern blot.
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Envío de muestras
Para la coordinacion de cualquier estudio el interesado debe comunicarse con el Departamento de Genética de Facultad de Medicina previo a la extracción de muestra.
Los bulbos pilosos deben ser enviados el día de la extracción.
Para diagnósticos que requieran extracción de ADN genómico, la muestra de partida consiste en aproximadamente 10 mL de sangre periférica en tubos con EDTA. Estas deben ser enviadas a temperatura ambiente el día de la extracción.
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Integrantes
Dr. Judith Armstrong
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Links de interés:
Información general del síndrome de X-Frágil:
Fragile X fudation
Federacion Española de Asociaciones del Sindrome de X-Fragil
Informacion en OMIM
Técnica de inmunohistoquimica en bulbo piloso:
Articulo Willemsen
Laboratorio Willemsen
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